1. Erforschen: Von Genen zur Komplexität

Was ist das ENCODE-Projekt?

Das Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE)-Projekt wurde 2003 vom National Human Genome Research Institute (NHGRI) ins Leben gerufen. Das Hauptziel ist es, alle funktionellen Elemente im menschlichen Genom zu identifizieren und zu charakterisieren, einschließlich solcher, die nicht für Proteine kodieren (ENCODE Project Consortium, 2004).

Um dies zu erreichen, verwendet das ENCODE-Projekt eine Vielzahl experimenteller und computergestützter Methoden. Dazu gehören Chromatin-Immunpräzipitation gefolgt von Sequenzierung (ChIP-seq), RNA-Sequenzierung (RNA-seq) und DNase I hypersensitive site Sequenzierung (DNase-seq). Diese Technologien ermöglichen es Wissenschaftlern, Genexpression, Bindung von Transkriptionsfaktoren und Chromatinzugänglichkeit in vielen verschiedenen menschlichen Zelltypen zu untersuchen (Landt et al., 2012; Djebali et al., 2012).

Das Projekt begann mit einer Pilotphase, die sich auf etwa 1 % des menschlichen Genoms konzentrierte. Diese Phase diente dazu, experimentelle Methoden und Datenanalyse-Strategien zu testen. Nach dem Erfolg wurde das Projekt auf das gesamte Genom ausgeweitet. Das ENCODE-Konsortium generierte Tausende von Datensätzen, die Gene, Transkripte, Chromatinstruktur, Bindungsstellen von Transkriptionsfaktoren und andere regulatorische Merkmale beschreiben.

Eine der wichtigsten Entdeckungen des ENCODE-Projekts ist, dass ein großer Anteil des menschlichen Genoms in RNA transkribiert wird, obwohl nur ein kleiner Teil für Proteine kodiert. Forscher identifizierten Tausende regulatorischer Regionen, darunter Promotoren, Enhancer und Isolatoren. Diese Elemente beeinflussen die Genexpression auf zelltypspezifische Weise und stehen in engem Zusammenhang mit der Chromatinstruktur und Histon-Modifikationen (Gerstein et al., 2012; Kundaje et al., 2012).

Das ENCODE-Projekt hob auch die Bedeutung nichtkodierender RNAs hervor. Tausende von langen nichtkodierenden RNAs wurden identifiziert, von denen viele regulatorische Funktionen zu haben scheinen. Diese RNAs werden häufig in spezifischen Geweben exprimiert und spielen eine Rolle bei der Transkriptionsregulation, Chromatin-Remodellierung und RNA-Prozessierung (Djebali et al., 2012).

Darüber hinaus zeigte die ENCODE-Forschung, dass viele genetische Varianten, die mit menschlichen Krankheiten assoziiert sind, sich in nichtkodierenden regulatorischen Regionen und nicht innerhalb protein-kodierender Gene befinden. Durch die Integration von ENCODE-Daten mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) konnten Wissenschaftler viele krankheitsassoziierte Varianten funktionell annotieren (Schaub et al., 2012; Boyle et al., 2012). Diese Erkenntnis hat unser Verständnis darüber, wie Veränderungen in der Genregulation zur menschlichen Gesundheit und Krankheit beitragen, erheblich verbessert.