Was ist das menschliche Genom?

Das menschliche Genom ist der vollständige Satz genetischer Anweisungen, der in der DNA kodiert ist. DNA besteht aus vier Arten von Nukleotiden: Adenin (A), Thymin (T), Cytosin (C) und Guanin (G). Diese Nukleotide sind in einer spezifischen Sequenz von mehr als drei Milliarden Basenpaaren angeordnet. Gemeinsam speichern sie die Informationen, die erforderlich sind, um alle biologischen Prozesse im menschlichen Körper zu steuern, einschließlich Wachstum, Entwicklung, Stoffwechsel und Reaktion auf die Umwelt (Lander et al., 2001).

Desoxyribonukleinsäure (DNA) ist in Strukturen organisiert, die Chromosomen genannt werden und sich im Zellkern jeder Zelle befinden. Jedes Chromosom enthält viele Gene. Ein Gen ist eine definierte Nukleotidsequenz, die normalerweise ein funktionelles Produkt kodiert, meist ein Protein. Proteine erfüllen eine Vielzahl von essentiellen Funktionen in den Zellen, wie den Aufbau zellulärer Strukturen, die Katalyse biochemischer Reaktionen und die Übertragung von Signalen zwischen Zellen.

Der Abschluss des Humangenomprojekts im Jahr 2001 lieferte erstmals einen umfassenden Überblick über die genetischen Informationen des Menschen. Eine der unerwartetsten Erkenntnisse war, dass das menschliche Genom etwa 21.000 protein-kodierende Gene enthält. Diese Zahl ist überraschend ähnlich der von viel einfacheren Organismen, wie dem Nematoden Caenorhabditis elegans (Claverie, 2001). Diese Entdeckung stellte die langjährige Annahme in Frage, dass die Komplexität eines Organismus hauptsächlich durch die Anzahl der protein-kodierenden Gene bestimmt wird.

Infolgedessen begannen Wissenschaftler, andere Quellen biologischer Komplexität innerhalb des Genoms zu untersuchen. Die Aufmerksamkeit richtete sich auf den großen Anteil der DNA, der keine Proteine kodiert. Diese Regionen, als nicht-kodierende DNA bezeichnet, machen den Großteil des menschlichen Genoms aus. Obwohl sie nicht direkt Proteine produzieren, spielen sie eine wesentliche Rolle bei der Regulation der Genexpression und der Aufrechterhaltung der Genomstruktur (ENCODE Project Consortium, 2007).

Nicht-kodierende Regionen umfassen eine Vielzahl funktioneller Elemente. Dazu gehören Promotoren, die den Startpunkt der Transkription markieren; Enhancer, die das Niveau der Genexpression erhöhen; Silencer, die die Transkription unterdrücken; und Isolatoren, die die Wechselwirkungen zwischen regulatorischen Elementen und Genen kontrollieren. Darüber hinaus enthält das Genom verschiedene Arten von nicht-kodierenden RNA-Molekülen, wie lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) und MikroRNAs (miRNAs). Diese Moleküle beeinflussen die Genregulation, indem sie die Chromatinstruktur, die RNA-Stabilität und die Translation beeinflussen.

Zusammen bilden protein-kodierende Gene, regulatorische DNA-Elemente und nicht-kodierende RNAs ein hochkoordiniertes Regulationssystem. Dieses System ermöglicht es demselben Genom, eine große Vielfalt an Zelltypen zu erzeugen, wie Neuronen, Muskelzellen und Immunzellen, die jeweils unterschiedliche Funktionen besitzen. Es erlaubt den Zellen auch, auf Entwicklungssignale und Umweltveränderungen zu reagieren. Das Verständnis dieser regulatorischen Komplexität ist grundlegend, um menschliche Entwicklung, Anpassung und Krankheit zu erklären.

Was ist das ENCODE-Projekt?

Das Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE)-Projekt wurde 2003 vom National Human Genome Research Institute (NHGRI) ins Leben gerufen. Das Hauptziel ist es, alle funktionellen Elemente im menschlichen Genom zu identifizieren und zu charakterisieren, einschließlich solcher, die nicht für Proteine kodieren (ENCODE Project Consortium, 2004).

Um dies zu erreichen, verwendet das ENCODE-Projekt eine Vielzahl experimenteller und computergestützter Methoden. Dazu gehören Chromatin-Immunpräzipitation gefolgt von Sequenzierung (ChIP-seq), RNA-Sequenzierung (RNA-seq) und DNase I hypersensitive site Sequenzierung (DNase-seq). Diese Technologien ermöglichen es Wissenschaftlern, Genexpression, Bindung von Transkriptionsfaktoren und Chromatinzugänglichkeit in vielen verschiedenen menschlichen Zelltypen zu untersuchen (Landt et al., 2012; Djebali et al., 2012).

Das Projekt begann mit einer Pilotphase, die sich auf etwa 1 % des menschlichen Genoms konzentrierte. Diese Phase diente dazu, experimentelle Methoden und Datenanalyse-Strategien zu testen. Nach dem Erfolg wurde das Projekt auf das gesamte Genom ausgeweitet. Das ENCODE-Konsortium generierte Tausende von Datensätzen, die Gene, Transkripte, Chromatinstruktur, Bindungsstellen von Transkriptionsfaktoren und andere regulatorische Merkmale beschreiben.

Eine der wichtigsten Entdeckungen des ENCODE-Projekts ist, dass ein großer Anteil des menschlichen Genoms in RNA transkribiert wird, obwohl nur ein kleiner Teil für Proteine kodiert. Forscher identifizierten Tausende regulatorischer Regionen, darunter Promotoren, Enhancer und Isolatoren. Diese Elemente beeinflussen die Genexpression auf zelltypspezifische Weise und stehen in engem Zusammenhang mit der Chromatinstruktur und Histon-Modifikationen (Gerstein et al., 2012; Kundaje et al., 2012).

Das ENCODE-Projekt hob auch die Bedeutung nichtkodierender RNAs hervor. Tausende von langen nichtkodierenden RNAs wurden identifiziert, von denen viele regulatorische Funktionen zu haben scheinen. Diese RNAs werden häufig in spezifischen Geweben exprimiert und spielen eine Rolle bei der Transkriptionsregulation, Chromatin-Remodellierung und RNA-Prozessierung (Djebali et al., 2012).

Darüber hinaus zeigte die ENCODE-Forschung, dass viele genetische Varianten, die mit menschlichen Krankheiten assoziiert sind, sich in nichtkodierenden regulatorischen Regionen und nicht innerhalb protein-kodierender Gene befinden. Durch die Integration von ENCODE-Daten mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) konnten Wissenschaftler viele krankheitsassoziierte Varianten funktionell annotieren (Schaub et al., 2012; Boyle et al., 2012). Diese Erkenntnis hat unser Verständnis darüber, wie Veränderungen in der Genregulation zur menschlichen Gesundheit und Krankheit beitragen, erheblich verbessert.

Hauptentdeckungen

Forschungen des ENCODE-Konsortiums haben gezeigt, dass ein großer Teil des menschlichen Genoms in RNA transkribiert wird, obwohl nur ein kleiner Bruchteil dieser Transkripte Proteine codiert. Diese Erkenntnis zeigte, dass die Transkription weitaus verbreiteter ist als bisher angenommen. Tausende regulatorische Regionen wurden identifiziert, darunter Promotoren, Enhancer, Silencer und Isolatoren. Diese Elemente beeinflussen, wann und wo Gene exprimiert werden, und funktionieren häufig zelltypspezifisch (Gerstein et al., 2012; Kundaje et al., 2012).

Das ENCODE-Projekt hob auch die Bedeutung der Chromatinstruktur für die Genregulation hervor. Die Chromatinorganisation, die durch Histonmodifikationen und die Zugänglichkeit der DNA geprägt wird, bestimmt, ob regulatorische Elemente und Gene miteinander interagieren können. Veränderungen des Chromatinzustands können die Genexpression aktivieren oder hemmen und ermöglichen es den Zellen, auf Entwicklungssignale und Umweltreize zu reagieren.

Eine weitere wichtige Entdeckung des ENCODE-Projekts betrifft nichtcodierende RNAs. Forscher identifizierten Tausende von langen nichtcodierenden RNAs, die offenbar regulatorische Funktionen besitzen. Diese RNAs werden häufig in bestimmten Geweben und Entwicklungsstadien exprimiert und können die Transkription, die Chromatin-Remodellierung und die RNA-Prozessierung beeinflussen (Djebali et al., 2012).

Darüber hinaus zeigte die ENCODE-Forschung, dass viele genetische Varianten, die mit menschlichen Krankheiten assoziiert sind, in nichtcodierenden regulatorischen Regionen und nicht innerhalb von protein-codierenden Genen liegen. Durch die Integration von ENCODE-Daten mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) konnten Wissenschaftler viele krankheitsassoziierte Varianten funktionell annotieren. Diese Erkenntnis hat das Verständnis darüber, wie Veränderungen in der Genregulation zum Krankheitsrisiko beitragen, erheblich verbessert (Schaub et al., 2012; Boyle et al., 2012).

Relevanz des ENCODE-Projekts

Das Verständnis der funktionellen Elemente des Genoms ist entscheidend, um zu erklären, wie Gene reguliert werden, wie sich Zellen differenzieren und wie komplexe Organismen sich entwickeln. Das ENCODE-Projekt bietet offenen Zugang zu hochwertigen genomischen Daten und ist somit eine wertvolle Ressource für Forschung und Lehre (Rosenbloom et al., 2010).

Durch die Integration von ENCODE-Daten mit anderen groß angelegten genomischen Datensätzen gewinnen Forschende neue Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen komplexer Krankheiten wie Krebs, Diabetes und neurologische Störungen. Die Identifizierung funktioneller Varianten in regulatorischen Regionen ermöglicht es Wissenschaftlern, genauere Modelle der Genregulation zu entwickeln und potenzielle Ziele für medizinische Interventionen zu identifizieren.

Wichtige Vokabeln